ตั้งแต่ปลายปีพ.ศ. 2486 พี-51บีถูกใช้โดยกองทัพอากาศที่ 8 ของสหรัฐอเมริกาเพื่อคุ้มกันเครื่องบินทิ้งระเบิดที่ต้องบินในน่านฟ้าของนาซีเยอรมนี ในขณะที่กองทัพอากาศทางยุทธวิธีที่ 2 ของอังกฤษและกองทัพอากาศที่ 9 ของสหรัฐฯ ใช้เครื่องบินมัสแตงเครื่องยนต์เมอร์ลินทำหน้าที่ทิ้งระเบิดและขับไล่ เป็นบทบาทที่เพิ่มความแน่นอนให้กับความเป็นเจ้าอากาศของฝ่ายสัมพันธมิตรในปีพ.ศ. 2487[6] พี-51 ยังทำหน้าที่ให้กับฝ่ายสัมพันธมิตรในการรบบริเวณแอฟริกาเหนือเหนือทะเลเมดิเตอร์เรเนียนและอิตาลี นอกจากนี้ยังทำการรบกับจักรวรรดิญี่ปุ่นในมหาสมุทรแปซิฟิกอีกด้วย ในสงครามโลกครั้งที่ 2 นักบินมัสแตงอ้างว่าได้ยิงเครื่องบินศัตรูตกไป 4,950 ลำ

เมื่อสงครามเกาหลีเริ่มต้นขึ้น มัสแตงได้กลายเป็นเครื่องบินขับไล่ประเภทหลักของสหประชาชาติจนกระทั่งเครื่องบินขับไล่เครื่องยนต์ไอพ่น เช่น นอร์ทอเมริกัน เอฟ-86 เซเบอร์เข้ามาทำหน้าที่แทน จากนั้นมัสแตงก็กลายเป็นเครื่องบินขับไล่ทิ้งระเบิดแบบพิเศษ แม้ว่าเครื่องบินไอพ่นจะเข้ามาแทนที่แต่มัสแตงก็ยังคงประจำการในกองทัพอากาศในบางประเทศจนถึงต้นทษวรรษที่ 2523 หลังจากสงครามโลกครั้งที่ 2 และสงครามเกาหลี มัสแตงจำนวนมากถูกดัดแปลงให้ใช้โดยพลเรือน โดยเฉพาะการแข่งขันทางอากาศและการบินแสดงในการแสดงเครื่องบินต่างๆ